Тивикай (долутегравир) 10мг №30

Категория товара: 10мг 30шт

Краткие характеристики


Производитель - ViiV Healthcare
Действующее вещество - долутегравир
Дозировка - 10мг
Форма выпуска - таблетки
Количество в упаковке - 30шт
Смотреть все характеристики

Нашли дешевле ?
6 534.00 Грн.

  • Доступность: На складе

Доставка и оплата
Банковский перевод

Банковский перевод

Банковский перевод - описание

Оплата

Оплата

Узнайте как оплатить!

Самовывоз

Самовывоз

Самовывоз - описание

Курьерская доставка

Курьерская доставка

Курьерская доставка - описание

Доставка Новой Почтой

Доставка Новой Почтой

Доставка Новой Почтой - описание

Наличными

Наличными

Наличными - описание

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодннамика

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении биохимического анализа переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%), составляющие 2,7 нМ и 12.6 нМ. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интегразы дикого типа (t1/2 71 час).

Фармакодинамичечкие эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие, со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходным уровнем, составляющим 1,5, 2,0 и 2.5 log10 для 2мг, 10мг и 50мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки, соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом Bal ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC50 0,51 нМ 0.53 нМ. соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом 1MB ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC50 0,71 и 2.1 нМ.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В. С, D, Е, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0.20 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0.18 нМ. а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Hи один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной акгнвностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру [in vitroоценки проводились в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира

Влиянue сыворотки крови и белков сыворотки крови человека

Исследования in vitroподтвердили 75-кратное изменение (КИ) IC50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл.

Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы имтегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл, в 9 раз превышая установленную PA-IC90.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру. максимальное 4.1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами SI53Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма HL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены 92Q (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,1) и G193B (пересеваемая группа вируса с КИ 3.2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В. С и A/G дикого типа вируса в Присутствии долутегравира приводил к селекции R263K. Gl 18R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИИ): Аолутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ИнИ: 60 мутантпых изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа ВL432 путем сайт-направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путем сайт-направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило < 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостыо к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к олутегравиру (медиана КИ 1.5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PlienoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях 140S-I-Q148II составила 3.75: G140S + Q148R — 13.3: Т97А + Y143R — 1,05 и 15511 — 1,37. 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + > 2 с резистентностью к ИнИ наблюдалось более чем 10-кратное изменение.

Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ

Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основы терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки ( исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILINGy пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ИнИ (n = 354 в группе дэлутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным К И 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0.92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.

Устойчивостьin vivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ

В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 педели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (РDVF). Из них, у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости. и у 17/32 (53%) отмечались мутации, связанные с лечением, наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), Т97А (n = 9), Е138К/А/Т (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) и E157E/Q (n=1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация С 148. У 5 других пациентов в период между педелями 24 и 48 была отмечена PDVF и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (n = 1), М55Н(n = 2).

В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ИнИ, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.

Влияние на показатели электрокардиограммы (ЭКГ)
В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения корригированного интервала (QTc) в течение 24 часов после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо, максимальное среднее изменение QTc основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мсск (верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала — 4.53 мсек).


Влияние на функцию почек

Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость кгубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогсксолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогипиуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг долутегравира I раз в сутки (n = 12), 50 мг — 2 раза в сутки (n = 13) или плацебо 1 раз в сутки (n=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП эти данные подтверждают исследования in vitroкоторые позволяют предположить, что небольшие повышения уровня креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) среди участников для площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и для максимальной концентрации (С mах) варьировал от 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Сmax) — от 30 до 65%. Индивидуальная вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Тmах) после приема дозы в форме таблеток составляет 2-3 чaca. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной фЬрмы. После приема внутрь долугегравир в форме таблеток в целом проявлял нелинейную фармакокинстику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе с 25 мг до 50 мг.

Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания нищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUQ0-∞) долутегравира повышалась на 33 %, 41 % и 66 %, Сmaх повышалась на 46 %, 52 % и 67 %, Тmax удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, сoответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitroдолутегравир в значительной степени ( фиблизителыю на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (после приема внутрь в форме суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили 0.441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно леченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0.2-1.1% у здоровых добровольцев, приблизительно 0.4-0.5 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0.8-1,0% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и 0.5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир и абакавир / ламивудин II течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15.4 нг/мл на 2-й неделе и 12.6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с 
довязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04 %. Концентрации долугегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2.2 log тккле 2 недель терапии и 3,4 log после 16-иеделыюй терапии (см. подраздел Фармакодинамика»).

Дэлутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой УДФ-ГТ1А1 с незначительным компонентом изоферменга CYP3A (9,7% общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизмененном виде незначительно выводится через ночки (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, вводящему в состав препарата. Одновременный прием с дофетилидом или пелсикаинидом, детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.

Характеристики товара
Производитель ViiV Healthcare
Действующее вещество долутегравир
Дозировка 10мг
Форма выпуска таблетки
Количество в упаковке 30шт

Написать отзыв

Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст!
    Плохо           Хорошо