Фармакологические свойства
Фармакологические. Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой эфир маннитола и Боронов кислоты.
Протеасома 26S имеется в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирует расщепление основных белков, участвующих в регулировании жизненного цикла клеток.
Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподибну действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более чувствительны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки плазмы.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-κB.
В нормальных клетках NF-κB (в виде димера р50-р65) связан с ингибирующим белком LκB, что удерживает его в неактивной форме в цитозоле.
Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-κB, и протеосома играет важную роль в его активации, потому что она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-κB р50 с неактивного предшественника Р150 и разрушения ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кB попадает в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, соответственно, тормозя активацию NF-κB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (позволяющие связующим клеткам присоединяться к клеткам костного мозга) и цитокинов (стимулирующих рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, множественной миеломы включительно.
Фармакокинетика. После однократного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и длительной конечной фазой выведения. Период полувыведения в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов. Системное действие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2,0 мг / м 2 , а в диапазоне доз 1,0-1,3 мг / м 2 системное действие увеличивается пропорционально дозе. После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению периода полувыведения (Т1 / 2) в фазе выведения и AUC 0-24 (площадь под кривой концентрация / время). Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С макс и Т1 / 2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок терминального вывода бортезомиба увеличивается с 5,45 до 19,7 часа, а AUC 0-24 - с 30,1 до 54,0 часа х нг / мл. При концентрациях бортезомиба 0,01 - 1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 82,9%. Доля бортезомиба, которая связана с белками крови, не зависит от его концентрации. Пути вывода бортезомиба in vivo не изучались. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактной вещества выводилась с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб ни определялся.
Показания
Множественная миелома (терапия второй линии).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого вспомогательного компонента препарата, острая печеночная недостаточность.
