Кризотиниб капсулы 250 мг №60

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (АLК) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, с-Меt, представителей семейства RTK).

Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.

Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ.

Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования гибридных продуктов ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

После однократного перорального приема кризотиниба натощак Т_max составляет от 4 до 6 ч. В диапазоне доз 200-300 мг 2 раза/сут C_max и AUC возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приеме кризотиниба 2 раза/сут C_ssдостигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_maxприблизительно на 14% (поэтому кризотиниб можно принимать независимо от приема пищи).

После в/в введения в дозе 50 мг средний V_d кризотиниба в равновесном состоянии составлял 1772 л , что указывает на интенсивное распределение в ткани из плазмы. Связывание кризотиниба с белками плазмы составляет 91% и не зависит от его концентрации. Соотношение кровь/плазма составляет приблизительно 1.

В исследованиях in vitro было показано, что метаболизм кризотиниба происходит преимущественно при участии изоферментов CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим образованием вторичных конъюгированых О-деалкилированных метаболитов.

При однократном приеме кризотиниба терминальный T_1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почками соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесном состоянии был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с усилением ингибирования изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеалыюго диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79% и 34% соответственно.

Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется в печени, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Было установлено, что предполагаемая AUC в равновесном состоянии у жителей Азии на 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.

В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc у пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут.

Показания препарата Кризотиниб

Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).