Фармакодинамика
Противоопухолевое
действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая
цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток
костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации
цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК
и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей
повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к
азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации
метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК.
Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в
регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти,
может вызывать реэкспрессию гена и восстановление свойств подавления
опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма
гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами
азацитидина еще не установлена.
Клиническая
эффективность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами
многоцентрового рандомизированного исследования III фазы. У больных с
миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым
миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по
всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту
ответа на лечение.
Фармакокинетика
Абсорбция.
После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется, достигая Cmax (750±403)
нг/мл через 0,5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при п/к
введении составляет 89% по отношению к данному показателю при в/в введении, на
основании результатов определения AUC.
Метаболизм.
Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не
участвуют изоферменты системы цитохрома P450, UDP-глюкуронилтрансфераза,
сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.
Азацитидин
метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое
индуцируется цитидиндезаминазой.
Выведение.
Азацитидин быстро выводится из организма, его T1/2 после п/к введения
составляет (41±8) мин. Бóльшая часть азацитидина (50–85%) и/или его метаболитов
выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата.
Данных о
поступлении азацитидина в грудное молоко нет.
Влияние
нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на
фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.
Показания
Лечение
взрослых больных, у которых не может быть выполнена трансплантация
гемопоэтических стволовых клеток, имеющих:
-
миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска
в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
- острый
миелоидный лейкоз;
- хронический
миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.
Противопоказания
повышенная
чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата;
распространенные
метастазы в печени;
беременность и
период кормления грудью;
детский
возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
С
осторожностью: больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями
легких, нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические
поражения печени.
Способ применения и дозы
П/к, в область
плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться.
Место для
очередной инъекции должно находиться на удалении более чем 2,5 см от
предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные,
уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. в участки кожи с
кровоизлияниями).
Перед
введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты.
Рекомендуемая
начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех
больных, независимо от значений исходных гематологических показателей,
составляет 75 мг/м2 и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим
перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).
Должно быть
проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор,
пока сохраняется его эффективность, или до появления симптомов прогрессирования
заболевания.
В ходе
наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные
проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут
требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата.
Ниже
представлены возможности модификации дозы препарата Вайдаза при развитии
различных видов токсичности.
