Утрожестан – ​прогестерон с доказанной безопасностью

Безопасность применения Утрожестан

 

Среди факторов, определяющих демографическую ситуацию, важнейшую роль играют уровень и качество медицинских услуг и специализированной помощи в области гинекологии, акушерства и перинатологии. По официальным данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), в Украине 15-17% супружеских пар страдают бесплодием, в Беларуси наблюдается схожая ситуация. Это обстоятельство в сочетании с современной тенденцией к позднему материнству обусловливает все более широкое использование вспомогательных репродуктивных технологий в решении проблемы бесплодия. Не менее актуальна проблема самопроизвольных абортов и невынашивания беременности, одной из причин которых является недостаточная выработка прогестерона желтым телом и плацентой наряду с другими факторами (растяжение матки, короткая шейка матки и т.п.).

 

Необычайно широкое применение прогестерона и других прогестагенов в современной медицине сопровождается незатухающим интересом к изучению их эффективности и безопасности. Особенного внимания заслуживают исследования возможных побочных эффектов прогестагенов, применяемых в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и практике ведения и сохранения беременности. В Украине с этой целью применяются прогестерон и дидрогестерон. Последний относится к ксенобиотикам и по химическому строению несколько отличается от прогестерона. Наиболее высоким профилем безопасности априори должен обладать препарат, который имеет максимальное структурное сходство с молекулой эндогенного гормона желтого тела и, как следствие, является био­идентичным стероидом по отношению к природному для человека и других млекопитающих. В данном аналитическом обзоре приведены результаты клинических наблюдений, которые подтверждают это положение применительно к препарату Утрожестан® (микронизированный прогестерон в форме мягких капсул для интравагинального и перорального применения).

 

 

Уникальные свойства биоидентичного прогестерона

 

Прогестерон, являющийся действующей субстанцией препарата Утрожестан®, получают путем трансформации диосгенина, выделяемого методами экстракции из дикого мексиканского ямса или сои с последующим использованием технологии микронизации. Вместе с тем определение «натуральный», часто добавляемое к названию данного препарата, указывает совсем не на источник получения сырья, а на его сходство с молекулой эндогенного яичникового гормона.

 

Натуральный прогестерон имеет идентичную формулу и пространственную структуру, что и гормон, синтезируемый в организме человека. Поэтому в этом случае наиболее подходящим является термин «биоидентичный».

 

Биоидентичность означает, что данный препарат имеет аналогичный метаболизм и воспроизводит все биологические и фармакологические эффекты природного прогестерона.

 

Общеизвестна роль прогестерона в регуляции овариально-менструального цикла, в секреторной трансформации эндометрия, сохранении беременности, регуляции полового поведения и других физиологических процессов. В Украине Утрожестан® разрешено применять при прегравидарной под­готовке (частичная или полная недостаточность люте­и­­новой фазы), для поддержки лютеиновой фазы в индуцированных и спонтанных менструальных циклах, в программах инсеминации и экстракорпорального оплодотворения, при угрозе выкидыша, для профилактики привычных выкидышей и преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки или при наличии преждевременных родов в анамнезе. Не все препараты микронизированного прогестерона, зарегистрированные в Украине, имеют аналогичные показания, в частности, показаны для профилактики преждевременных родов (ПР) у женщин с короткой шейкой и ПР в анамнезе. Например, такие препараты, как Крайнон®, Эндометрин®, Лютеина®, подобного показания не имеют. В Украине, согласно инструкции по медицинскому применению, Утрожестан® разрешено применять на протяжении всего срока беременности вплоть до 36-й недели, что обеспечивает преемственность лечения. В Белоруссии продолжительность лечения препаратом Утрожестан® определяется врачом по медицинским показаниям. Следует подчеркнуть, что официальные медицинские инструкции для других лекарственных форм микронизированного прогестерона, а также дидрогестерона ограничивают их применение только ранними сроками беременности.

Роль прогестерона в сохранении беременности характеризуется разнообразием фармакодинамических механизмов, ряд из которых специфическим образом обеспечивают его восстановленные 5-α- и 5-β-метаболиты.

 

Одним из основных является иммуномодулирующий эффект, благодаря которому предотвращается конфликт между иммунной системой матери и плода – ​носителя не только материнских, но и отцовских антигенов. Прогестерон взаимодействует с комплементарными рецепторами, которые экспрессируются на поверхности лимфоцитов и децидуальных клеток, в результате чего эти клетки начинают синтезировать белок, модулирующий иммунную систему матери, – ​PIBF (Progesterone Induced Blocking Factor). С увеличением срока беременности содержание PIBF в крови матери растет параллельно с увеличением концентрации прогестерона. Под влиянием PIBF снижается активность лимфоцитов типа Th1, что приводит к уменьшению синтеза провоспалительных цитокинов и стимулируемых ими Т-киллеров, а также уменьшению продукции В-лимфоцитами цитотоксичных симметричных антител. Одно­­временно PIBF стимулирует активность лимфоцитов типа Th2, которые способствуют синтезу противовоспалительных цитокинов и снижению актив­ности естественных Т-киллеров, а также образованию асимметричных антител. Последние конкури­руют с симметричными антителами, вытесняя их из мест связывания с эмбриональными антигенами (FAB-структурами). В итоге воспалительно-цитоток­си­ческие процессы блокируются, и плод не отторгается. Поэтому прогестерон назначают с целью сохранения беременности не только при недостаточной выработке его желтым телом и плацентой, но и при наличии неблагоприятных иммунных факторов в организме женщины.

Кроме того, натуральный прогестерон обладает рядом уникальных свойств, которые детерминируются его восстановленными метаболитами и не воспроизводятся ни одним из синтетических прогестинов.

 

Интересно, что сравнительно непродолжительное время нахождения прогестерона в системной циркуляции нивелируется тем, что его активные метаболиты – ​20-α-гидроксипрогестерон и 17-α-гидрокси­прогестерон продлевают физиологическое действие гормона. В тканях головного мозга прогестерон превращается в физиологические нейростероиды – ​прегнанолон и аллопрегнанолон, которые конкурентно взаимодействуют с рецепторами тормозного нейромедиатора – ​гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), проявляя свойства агонистов ГАМК. Этим объясняется анксиолитическое действие прогестерона и его седативный эффект, способствующие формированию доминанты беременности и охранительного режима психоэмоционального состояния женщины.

 

На поздних сроках беременности восстановленные 5-α- и 5-β-метаболиты прогестерона могут оказывать значительное влияние на стабильность беременности, обеспечивать защиту против эксайтотоксичности вследствие острого гипоксичес­кого стресса, а также на восприятие боли у матери и плода (M. Hill et al., 2011).

 

Снижение тонуса миометрия под влиянием прогестерона происходит в результате вызываемого им изменения проводимости мембранных каналов ионов калия и закрытия кальциевых каналов. Связанная с этим гиперполяризация мембраны миоцита повышает порог возбудимости миометрия. Релаксация матки происходит также благодаря конкуренции с окситоцином, уменьшению синтеза простагландинов, антагонизму прогестерона с эстрогенами за счет усиления их метаболизма. Утеротоническое действие окситоцина блокируется также благодаря его конкурентному вытеснению из мембран миоцитов другим уникальным метаболитом 5-β-прегнандионом.

 

В целом токолитическое действие прогестерона определяется комплексом вышеперечисленных и других факторов.

 

Конкурируя с рецепторами альдостерона в почечных канальцах, прогестерон препятствует избыточному накоплению жидкости в организме беременной, что является важным аргументом в пользу выбора препарата при лечении пациенток с гестозами. Еще одним полезным эффектом натурального прогестерона, такого как Утрожестан®, является контроль уровня и биологического действия андрогенов, реализуемый посредством его конкуренции с тестостероном за фермент 5-α-редуктазу стероидов, а также конкурентных отношений тестостерона и активного метаболита 5-α-прегнандиона за клеточные рецепторы андрогенов. Антиандро­генная активность прогестерона достаточно мягкая, чтобы не вызвать феминизацию плода мужского пола, и в то же время она весьма полезна в случае избыточного андрогенного фона в организме женщины (например, при синдроме склерополикистозных яичников), беременной плодом женского пола. В одной из своих работ известный французский ученый Б. де Линьер, экс-руководитель отделения эндокринологии и репродуктивной медицины госпиталя Неккер (г. Париж), отметил, что в физиологических концентрациях прогестерон и его 5-α- и 5-β-метаболиты необходимы для развития плода как мужского, так и женского пола.

 

Следует подчеркнуть, что контроль уровня андрогенов, анксиолитический, антиминералокортикоидный и токолитический эффект биоидентичного прогестерона и его метаболитов не присущи синтетическим прогестагенам, в том числе дидрогестерону (табл.). Именно «природностью» прогестерона обусловлено его успешное использование в медицине матери и плода (Hassan et al., 2011; M. Di Renzo, 2012).

 

Безопасность препарата Утрожестан® в аспекте современных данных

 

Незыблемое правило клинической фармакологии гласит, что применение лекарственных средств во время беременности является оправданным только в том случае, если потенциальная польза от его использования превышает потенциальный риск побочных эффектов для матери и плода. Наибольшую актуальность для практикующего врача имеет выбор препарата, назначаемого в первом триместре беременности, поскольку именно в первые 8 нед происходит формирование органов и систем будущего ребенка и, следовательно, существует высокий риск аномалий развития.

 

В контексте дискуссионных вопросов, касающихся эффективности применения прогестагенов на ранних сроках беременности, представляется важным указать на следующее обстоятельство. На сегодняшний день медицинские источники (PubMed, Medline) не содержат ни одного прямого сравнительного исследования, оценивающего эффективность микронизированного прогестерона и дидрогестерона в лечении пациенток с высоким риском прерывания беременности и объективно подтверждающего преимущество одного из препаратов над другим. При этом результаты независимого аналитического опроса, обобщившие статистические данные, полученные из 408 ВРТ-клиник в 82 странах мира, однозначно свидетельствуют, что именно вагинальный микронизированный прогестерон является лидером поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения (IVF), в то время как доля пероральных прогестинов имеет тенденцию к снижению и составляет ≤0,5% (E. Vaisbuch et al., 2014).

 

При этом с точки зрения безопасности Утрожестан® является одним из наиболее изученных прогестагенов, опыт применения которого в клинической практике насчитывает более 35 лет и охватывает 90 стран мира. Окончательным подтверждением безопасности применения препарата в отношении неонатальных исходов стали данные мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, опубликованного в престижном международном издании The New England Journal of Medicine (Commorasamy, 2015). В рамках утвержденного протокола пациенткам с привычным невынашиванием неустановленного генеза Утрожестан® назначался интравагинально в дозе 800 мг в сутки с момента получения положительного теста на беременность до 12 нед. С позиций доказательной медицины было продемонстрировано (уровень доказательности I), что применение препарата Утрожестан® в I триместре беременности не было связано с риском врожденных аномалий по сравнению с плацебо.

 

Ни в одном из когда-либо проводимых рандо­мизированных контролируемых клинических исследований не было установлено негативного влияния микронизированного прогестерона на неонатальную заболеваемость и смертность. Напротив, по ряду показателей отмечено улучшение исходов. Так, по данным крупномасштабного исследования OPPTIMUM, поражение головного мозга плода в группе женщин, получавших Утрожестан® 200 мг с целью профилактики ПР, встречалось вдвое реже по сравнению с группой плацебо.

 

Наблюдение за детьми до двухлетнего возраста не изменило ­выводов о безопасности прогестерона (Norman et al., 2016).

 

В контексте обсуждаемой темы представляется важным упомянуть также и о попытках поставить под сомнение безопасность натурального прогестерона для плода. Диссонансом с общепринятым мнением выглядит публикация о повышенной частоте (в 2 раза) развития гипоспадии у новорожденных в результате применения матерью прогестагенов незадолго до (для лечения бесплодия) или в первые 14 нед беременности (Carmichael et al., 2005). Уровень доказательности в данном исследовании, проведенном в США, следует признать чрезвычайно низким, что отмечают и сами авторы. Выводы исследователей опирались на данные телефонного опроса матерей больных детей. Про­гестагены назначались в связи с кровотечением во время беременности или по другим показаниям, которые интервьюируемые не могли даже идентифицировать. В 2/3 случаев выявленной гипоспадии пациентки применяли прогестерон. Женщины не всегда могли ответить на вопросы о том, какой именно препарат применялся, в какой дозе, лекарственной форме и какой способ введения они использовали. Анализ усложняло также то, что данные о фертильности родителей оказались недоступны. Данное обстоятельство представляется крайне существенным, так как предполагается, что сам факт наличия бесплодия, как мужского, так и женского, вносит свой вклад в повышение риска развития гипоспадии у новорожденных (L.S. Baskin, 2007).

 

Тем не менее в 2013 г. результаты данного ис­следования послужили основанием для внесения информации в официальный файл SPC (Summary of Product Characteristics) в Швейцарии, доступный на сайте www.swissmedicinfo.ch. В нем, вслед за авторами исследования, указывается, что причины повышенного риска окончательно не ясны, а также отмечается: «В частности, неизвестно, связано ли повышение уровня гипоспадии после IVF с проведением гестагенной терапии или обусловлено эндокринными аномалиями матери, которые явились причиной бесплодия. Данных для оценки тератогенного риска для плода недостаточно. Также недостаточно данных исследований на животных для оценки потенциального тератогенного эффекта».

 

Учитывая вышеупомянутую публикацию, в том же 2013 г. Государственный экспертный центр Мин­здрава Украины (ГЭЦ) признал необходимым включать во все инструкции по применению прогестагенов во время беременности (включая дидрогестерон) с целью профилактики привычного невынашивания или при угрозе выкидыша в связи с лютеиновой недостаточностью упоминание о наличии единичных и неубедительных данных о риске развития гипоспадии и обязал информировать об этом пациенток. Разумеется, риск развития гипоспадии сводится к нулю, если применение прогестагена начато после 20-й недели беременности, когда завершается формирование головки полового члена. Информация о том, что решение ГЭЦ касалось только препаратов микронизированного прогестерона (Современный взгляд на гестагены, 2014), не соответствует действительности.

 

Утрожестан® характеризуется хорошей местной и системной переносимостью. При пероральном прие­ме единственным часто встречающимся (>1/100; <1/10) побочным эффектом является головная боль, к нечастым (>1/1000; <1/100) относятся сонливость, вялость, тошнота, рвота, диспепсия, холестатическая желтуха, зуд кожи, акне. Крайне редко (<1/10 000) возникают депрессия, крапивница, хлоазма. Интра­вагинальное введение может сопровождаться маслянистыми выделениями, местным зудом.

 

Общие вопросы системной безопасности препарата Утрожестан® при его использовании по различным медицинским показаниям освещены в многочисленных научных публикациях. В частности, было показано, что Утрожестан® не оказывает негативного влияния на массу тела, жировой и углеводный обмен, коагуляционный потенциал крови и артериальное давление.