Фармакологическое действие
Путь
митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-Activated Protein
Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal
Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует
пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию
клеток.
Препарат
Котеллик® - высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK
Kinase) для приема внутрь. В биохимических и цитологических исследованиях
кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также
активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях
ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В
биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба
с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным
изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как
результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую
активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую
активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями
фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.
В
доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных
опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2,
единственных известных субстратов МЕК1/2.
Передача
сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют
белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие
прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию
клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной
активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.
Комбинация
вемурафениба и препарата Котеллик® ингибирует реактивацию МАРК-пути через
МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более
выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых
клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с
монотерапией вемурафенибом.
Доклинические
данные по безопасности
Канцерогенность.
Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.
Мутагенность.
Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.
Удлинение
интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное
ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования
hERG-канала (IC50) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше,
чем Cmax в плазме крови при применении в дозе 60 мг (Сmax несвязанного
препарата = 14 нг/мл [0.03 мкМ]).
При лечении
пациентов препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом не отмечалось
дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.
Оценка общей
токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом
обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе,
надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках
и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.
Доклинические
исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании
результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и
генотоксичности).
Показания
неоперабельная
или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в
комбинации с вемурафенибом.
Противопоказания
тяжелые
нарушения функции почек;
одновременный
прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3А и мощными
ингибиторами изофермента CYP3A;
беременность;
период
грудного вскармливания;
детский и
подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не
установлены);
повышенная
чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.
С
осторожностью: при одновременном применении умеренных ингибиторов изофермента
CYP3A; недостаточности лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной
мальабсорбции.
