Мадопар капс. 125мг. №100

Фармакодинамика

Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног».

Болезнь Паркинсона. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина, леводопа хорошо проникает через ГЭБ. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы — непосредственного метаболического предшественника дофамина — поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате бóльшая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы.

Мадопар® представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.

Синдром «беспокойных ног». Точный механизм действия неизвестен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.

Фармакокинетика

Всасывание

Капсулы Мадопар® «125» и таблетки Мадопар® «250»

Леводопа в основном всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения Cmax леводопы — 1 ч после приема капсул или таблеток.

Капсулы и таблетки биоэквивалентны.

Cmax леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после приема пищи Cmax леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар® «125» и таблетках Мадопар® «250» составляет 98% (от 74 до 112%).

Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Фармакокинетические профили леводопы после приема диспергируемых таблеток схожи с таковыми после приема капсул Мадопар® «125» или таблеток Мадопар® «250», но время достижения Cmax имеет тенденцию к уменьшению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток у пациентов менее вариабельны.

Мадопар® ГСС «125», капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества

Мадопар® ГСС «125» обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Cmax в плазме на 20–30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар® «125» и таблеток Мадопар® «250», что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность препарата Мадопар® ГСС «125» составляет 50–70% от биодоступности капсул Мадопар® «125» и таблеток Мадопар® «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на Cmax леводопы, которая достигается позже, через 5 ч после приема Мадопара® ГСС «125».

Распределение

Леводопа проходит через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения — 57 л. AUC для леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается главным образом в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Т1/2 этого основного метаболита из плазмы — 15–17 ч, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы Мадопара®, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т1/2 леводопы — 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени — с калом (24%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты старческого возраста (65–78 лет). У пациентов старческого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона Т1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.

Показания

болезнь Паркинсона:

- Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» — специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией и акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата»;

- Мадопар® ГСС «125» показан при любых типах колебаний действия леводопы (а именно: «дискинезия пика дозы» и «феномен конца дозы», например неподвижность в ночное время);

синдром «беспокойных ног», включая идиопатический синдром и синдром «беспокойных ног» у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Противопоказания

гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту препарата;

декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов, печени или почек (за исключением пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ);

заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;

психические заболевания с психотическим компонентом;

закрытоугольная глаукома;

в комбинации с неселективными ингибиторами МАО или сочетанием ингибиторов МАО-А и МАО-В;